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  • 肝癌早篩早診的困惑:一步法檢測與常規檢測

    時間:2016-10-19 06:47 來源:欣欣佳美 返回上頁

    我國有 1.2 億 HBsAg 感染者,新發肝癌占全球發病總數的 55%,且診斷時多已處于進展期或晚期,僅 30% 的患者有手術切除機會,切除后 5 年內轉移、復發率高達 60%~70%,總體 5 年生存率低,僅 7%~10%。

    我國有 1.2 億 HBsAg 感染者,新發肝癌占全球發病總數的 55%,且診斷時多已處于進展期或晚期,僅 30% 的患者有手術切除機會,切除后 5 年內轉移、復發率高達 60%~70%,總體 5 年生存率低,僅 7%~10%。 


    因此,實現早期篩查與診斷對于肝癌的有效治療和改善預后轉歸尤為重要。目前臨床常以影像學技術結合生物標志物檢測的方法診斷肝癌。


     影像學技術 


    01 計算機斷層掃描 (CT) 


    美國肝病學會、歐洲肝病學會等各大學會指南均把 CT 作為肝癌的常規檢查之一,并將「快進快出」(動脈期腫瘤區明顯強化,呈高密度;門靜脈期和平衡期腫瘤部位強化減退,呈低密度) 作為肝癌的典型表現。 


    CT 診斷肝癌的敏感度和特異度分別為 71%、87%,并且腫瘤直徑>2 cm 組的診斷準確度高于直徑 l~2 cm 和直徑<1 cm 組。


    02 磁共振成像 (MRI) 


    已有研究表明,MRI 能夠準確顯示肝癌,可用于發現其他檢查手段(例如 CT 等)無法顯示的病變。但其不足之處在于,對<1 cm 的肝癌病灶和肝硬化并發肝癌的顯示效果不理想。 


    03 超聲檢查 (US) 


    在肝癌診斷方面,US 的敏感度明顯低于 MRI 和多排螺旋 CT。然而,US 的方便快捷、費用低等優勢使其成為肝癌診斷中最常應用的檢查手段。多項指南均建議,對直徑<1 cm 的肝臟結節,應每 3~6 個月復查 1 次 US。 


    蛋白免疫診斷 


    01 甲胎蛋白(AFP) 


    AFP 是原發性肝癌的特異性腫瘤標志物。歐洲肝病學會歐洲腫瘤標志物研究組、美國國家臨床生物化學研究院、美國國立綜合癌癥網絡、英國胃腸病學會等多家權威機構均指定 AFP 作為唯一的原發性肝癌腫瘤標志物,并強調 AFP 檢測以及連續觀察其在體內的變化情況對于早期診斷具有重要的臨床價值。 


    02 磷脂酰肌醇蛋白聚糖(GPC)3 


    GPC3 是硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族成員,是目前臨床前研究中具有代表性的肝癌標志物之一。有研究報道 GPC3 在 AFP 陰性的肝癌患者中也有較高的敏感度。 但 Wang 等對 84 例 HCC 患者進行檢測后發現其 GPC3 均為陰性。因此,GPC3 作為明確的肝癌標志物有待進一步證實。 


    03 骨橋蛋白(OPN) 


    OPN 是一種高表達于人類多種腫瘤的分泌型磷酸化糖蛋白,是小整合素結合配體 N 端聯結糖蛋白家族成員。 Shang 等證實 OPN 對 AFP 陰性的肝癌具有良好的診斷價值,且在肝癌發生前 1 年即可呈高表達。有研究證實 OPN 與肝癌大小、臨床分期、有無肝內外轉移及癌栓等密切相關。 


    04 Dickkopf1 蛋白(Dkk1) 


    Dkk1 是一種分泌型糖蛋白,是腫瘤信號通路中重要的調節蛋白,僅在胎兒期的胎盤及胚胎組織中表達,正常成年人幾乎不表達。 已有許多報道關于 Dkk1 在多種器官中的異常表達與腫瘤發生、發展的關系,Dkk1 將來是否能夠取代 AFP 成為新的腫瘤標志物尚需更多的研究驗證。 


    分子診斷 


    近年來,核酸類肝癌診斷標志物的報道逐漸增多,一類是傳統肝癌標志物對應的 mRNA 如 AFP mRNA、GPC mRNA 等,另一類是潛在核酸類肝癌標志物,均處于實驗室研究階段。 


    01 父系表達基因(PEG)10 


    PEG10 是新發現的遺傳印記相關基因,在肝癌細胞株和肝癌組織中均呈高表達。與之前發現的腫瘤相關基因如 P53、P16、C-MYC 等相比,PEG10 具有更高的肝癌組織特異性,具有作為新的肝癌早期診斷標志物的潛力。 


    02 腫瘤干細胞標志物 CD133 


    CD133 是新發現的一種肝癌干細胞表面標志物,在肝癌干細胞表面高表達,可用于肝癌的檢測。肝癌細胞主要是從 CD133+ 的肝癌干細胞分化而來。 所以 CD133 對于早期肝癌的診斷具有很大優勢,但由于肝癌干細胞數量較少,不易檢測,所以提高 CD133 最低檢測限是該指標推廣至臨床應用的關鍵,其他的相關標志物還有 CD90、CD44 等。 


    03 微小 RNA(miRNA) 


    miRNA 是一類非編碼微小 RNA 分子,與肝癌等多種腫瘤密切相關。miRNA 在不同腫瘤中的表達譜具有明顯差異,利用表達譜的不同對肝癌進行早期診斷已獲得一定進展,能夠對早期肝癌的診斷提供幫助。 


    盡管很多研究發現了肝癌組織中表達有諸多潛在的肝癌標志物及其檢測方法,但是其臨床診斷價值仍需進一步探討。目前,影像學檢查和 AFP 仍是診斷肝癌的主要手段。 


    AFP 在原發性肝癌中的敏感度、特異度分別為 69.9% 和 87.8%,雖然 AFP 在小肝癌中的相對敏感度不高,存在漏診現象,但從臨床應用的角度來看,AFP 仍是最重要的原發性肝癌檢測指標。 


    肝癌早篩早診的困惑 


    腫瘤的早期診斷與治療結果息息相關,腫瘤發現越早,可治愈機會越大。然而,目前主要的肝癌早篩早診方法仍然需要患者入院檢查,但由于部分患者在無明顯癥狀時,對疾病重視程度不足,缺乏定期檢查意識。 


    此外,中低下收入肝病人群不愿承受醫院檢測費用,或由于「看病難」等原因不愿進行定期檢查,往往錯過了早期診斷的最佳時間,以致肝癌的發現多為晚期。 


    因此,在進一步提高肝癌早期診斷率的發展道路上,家庭化檢測手段將是一條必要途徑。 


    首個 AFP 家庭自測產品 


    AFP 目前仍然是肝癌早期診斷的最佳標志物之一,專家呼吁肝炎患者每半年至少檢測一次 AFP,助力肝癌早診斷,我國的《慢性乙型肝炎防治指南》和《原發性肝癌防治指南》也發布了相關的規定與要求。  


    AFP 的檢測方法很多,比較成熟的有化學發光免疫、酶聯免疫吸附和電化學發光等,但上述檢測方法均無法解決家庭化自測要求。 


    近期,某生物科技有限公司承擔了衛生部十二五肝癌重大專項——「肝癌早期分子診斷與個體化診療分子標志物群的大樣本驗證與產業化」項目,開展肝癌早期篩查、早期診斷、惡性程度評價與指導個性化治療試劑盒的研發與生產,并成功研制出首個全血一步法 AFP 家用檢測產品。 


    只需通過一滴指尖血(35 μl)一步法檢測,無需推進劑,操作簡單,15~30 min 即可判讀結果,患者可足不出戶隨時對自身 AFP 指標進行監測。 


    2016 年,此產品作為肝癌早期診斷的輔助手段應用于陳建國研究員主持的「肝癌早診早治示范項目」對啟東市(1502 例)和海門市(1011 例)的 HBsAg 陽性肝癌高風險人群進行篩查,共檢測出 49 例陽性結果。 


    結合 B 超檢查以及后續隨訪,共確診肝癌 17 例,其中初次確診肝癌 6 例(包括 2 例早期肝癌),另 11 例為既往肝癌患者以及術后復發患者。 


    同時,在尚未確診肝癌的 AFP 陽性患者中,均發現存在肝實質回聲增粗、脂肪肝、肝硬化、肝血管瘤等肝癌前期癥狀。 研究結果表明,此產品具有良好的 AFP 陽性檢出率和肝癌診斷特異性,同時具備操作簡單、結果判讀快速、無需附加儀器、僅需微量全血等特點,對于肝癌早診早治的普及和推廣具有重要意義。

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